Nacida en Santa Ana, Orange County, California. Hija de Dick y Donna Pfeiffer, tiene tres hermanos; un hermano mayor y dos hermanas menores. Tiene ascendencia neerlandesa, alemana, irlandesa, sueca y suiza.
En 1981 se casó con el actor Peter Horton, pero más tarde se divorciaron. En 1993, Pfeiffer adoptó a una niña, Claudia Rose Pfeiffer, más tarde ese año se casó con el productor David E. Kelley, creador de las series para televisión "Chicago Hope" y "Ally McBeal", juntos tuvieron un hijo en...
